2021年04月03日

心不全に対するSGLT2阻害薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の併用療法

心不全に対するSGLT2阻害薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の併用療法
 
Interplay of Mineralocorticoid Receptor Antagonists
and Empagliflozin In Heart Failure



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 治療抵抗性の高血圧に対して、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA)を使用するのは裏技として
知られていますが、本院におけるMRAは下記の3種類です。



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アルダクトンAは細粒として少量使用しています。
セララは糖尿病腎症の適応はありません。ミネブロは糖尿病腎症にも適応が通っていますので、処方
し易く感じています。
 そもそもMRAは、カリウム保持性(カリウムを上げる)の利尿薬です。
フルイトラン、ナトリックス、ラシックス、ダイアートはカリウムを下げる利尿薬です。
一方で糖尿病治療のSGLT2阻害薬は心不全にも効果があり、糖尿病以外での使用が注目されていて、
特にその利尿効果および心臓と腎臓の保護作用に、期待されています。

 今回の論文では、心不全患者にSGLT2阻害薬のジャディアンスとMRA(アルダクトンAとセララ)を併用した場合にジャディアンスの効果、特性に悪影響がないかを調べています。
なぜなら、MRAには腎機能の低下やカリウムの上昇の懸念があるからです。



纏めますと

1) 心臓駆出率が40%以下のNYHA分類U、V、Wの心不全患者で、適正に治療されている人を対象
   にしています。
   駆出率が30%以下を優先的に登録していますが、過去1年以内に心不全で入院した人、
   駆出率が31~35%ではproBNPが1000以下、駆出率が36~40%ではproBNPが2500以下の
   人も登録しています。
   対象の3,730人を、ジャディアンス群とプラセボ群で1対1に振り分けています。
   その中でMRAを服用している人は71%です。
   このジャディアンス群とプラセボ群のランダマイズ試験に並行して、(後付けで)MRAを服用して
   いる群と服用していない群とで心不全の入院、死亡、腎機能の変化、血清カリウムを調べています。
   当然、後出し調査なのでジャディアンス群の処方は後から追加の結果も含まれてしまいます。

2) ジャディアンス群の心不全による入院と死亡の危険率は、MRA服用群は0.75でMRA非服用群で
   0.76でした。MRA服用によるジャディアンスの効果には悪影響はありませんでした。
   また、MRA服用による腎機能の悪化もありません。
   一方で心血管疾患の死亡と全体の死亡に関しては、ジャディアンス群を調べますとMRA使用群で
   0.82に対して、MRA非使用群では1.19とMRAの直接的な有効が示されました。
   ベースラインを見ますと、心不全患者で最初からジャディアンスを服用している人は35%と少なく、
   経過によりジャディアンスを使用している人が多い研究内容でした。
   ジャディアンス服用により重度な高カリウム血症の危険率は0.7と予防していますが、MRAの服用と
   非服用に関して調べますと、その差はありませんでした。
   つまり、ジャディアンスを服用することにより、高カリウム血症に対してMRAの効果があるかまでは
   症例数が少なく、本研究では不明でした。

3) 考察
   今までも大規模研究のDAPA研究、EMPEROR研究の前試験でもSGLT2阻害薬のフォシーガと
   ジャディアンスが心血管疾患の発生を予防し、MRA併用による影響はないとされてきました。
   今回のEMPEROR研究でも、ジャディアンスが腎機能の低下速度を緩和している結果です。
   しかし、MRAの非服用者がベースラインで少なかったため明言は出来ませんが、MRAの悪影響は
   ありませんでした。
   SGLT2阻害薬の初期投与時に腎機能の低下がみられることがありますが、更にMRAを追加する
   事に臨床家は躊躇する傾向です。
   ジャディアンスには心不全の入院率を下げる効果があるため、本研究の初期の段階でMRAの服用
   が少なかったり、経過中にMRAを中断したりしています。
   しかしフォシーガを用いたDAPA-HA研究でも、MRAによって起きた高カリウム血症が6.0以上の
   時に、SGLT2阻害薬のフォシーガがそのカリウムを50%低下させていました。
   一方で、心不全のない2型糖尿病ではSGLT2阻害薬の血清カリウム低下作用は少ない傾向です。
   SGLT2阻害薬がどのような機序により、MRAによる高カリウム血症を改善するかは不明です。




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4) 結論 
   SGLT2阻害薬とMRAの併用は心不全や心機能に有効に働いていますし、有害な相互作用も
   ありません。
   SGLT2阻害薬の効果に対して、MRAは少なくとも妨げにはなりません。







私見)
 もともとはジャディアンスの心不全患者に対する効果を見たランダマイズ試験ですが、それにMRAを
 乗せた研究のため、よく理解できなかったのは統計音痴のせいでしょうか。
 兎も角、糖尿病患者でSGLT2阻害薬を服用していて心不全が出現したらMRAを追加して、心不全患者
 にMRAを処方していて腎機能や高カリウム血症が心配になったら、SGLT2阻害薬を追加する事に余り
 躊躇しなくてもよいかもしれません。





SGLT2 アルダクトン.pdf














posted by 斎賀一 at 17:05| Comment(2) | 循環器

2021年02月08日

心房細動;NEJMの総説

心房細動;NEJMの総説
 
Atrial Fibrillation
     n engl j med 384;4 nejm.org January 28, 2021


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 雑誌NEJMに、症例を示した総説が載っていますので纏めてみます。
アメリカでは、55歳以上の人に37%も心房細動が認められるとの事です。
新たに心房細動と診断されると、その後19%の人は肺炎、心筋梗塞、肺塞栓症、甲状腺疾患、アルコール依存症などになり易いとの統計があります。
 最近では心房細動そのものが脳卒中、心不全、薬剤の副作用に晒される危険性があると指摘されて
います。
また論争が続いていますが、心房細胞の電気生理的異常と、構造異常(線維化、心房細動の電気的
増悪)も解明されています。
もし治療介入をしないと、線維化が進行して持続性の心房細動に進展するとされており、単に発作性心房
細動から持続性心房細動に移行すると考えるのでなく、心房細動そのものを進行性と捉えています。



進展(リモデリング;構造変化)の図が載っていますので掲載します。



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肺静脈壁内には左心房から連続する心筋組織(myocardial sleeve)が存在しており、そこに電気的に
心房細動を引き起こす病変が生じます。
最初は単にそこから異常波が出るだけですが(発作性心房細動)、やがてその心房細動波がブーメランの
ように戻ってきて、心房細動波を繰り返し発生してしまいます。(持続性心房細動)
更に線維化が進行しリモデリングが悪化すると、心房細動を引き起こす病変も多発してしまい、もはや
正常のリズムが維持できなくなってしまいます。 (長期持続性、永続性)


1) 心房細動と診断された方の2/3は発作性心房細動ですが、年に5〜10%の割合で持続性心房細動
   へと進展します。治療により正常心拍に戻っても、20%は再発しています。

2) 心房細動の症状は多彩で、易疲労感、運動量低下など一般的で、特に発作性心房細動の際には
   診断が見落とされます。
   深酒のアルコール飲みが心房細動を誘引することはよく知られていますが、コーヒーとの関連性は
   明白ではありません。


3) 治療

   【頻脈(レ−トコントロール)】
   βブロッカーとワソラン、ヘルベッサーが主体です。
   基本は漸増です。特にβブロッカーは徐脈、ワソランとヘルベッサーは心不全の悪化の副作用に
   注意が必要です。
   多くの専門家は脈拍数を80に目標としていますが、症状がなく心機能に影響がなければ、80以上
   でも構わないとしています。
   βブロッカーとワソランの併用は可能ですが、高齢者は血圧低下に注意が必要です。
   心不全を合併している場合には、少量のジギタリス製剤(ハーフジゴキシンの半錠又は1錠)の
   併用も有効です。
   またホメオスタシスの原則により、薬剤の介入なく自然に頻脈が軽快することも多くあります。
   ただ高齢者の場合には正常(洞調律)になっても徐脈傾向が進行する場合があり、ペースメーカーの
   適応となる事もあります。
   高齢者でカテーテルアブレーション後に徐脈を伴う場合も、ペースメーカーの併用が考慮されます。

   【脳卒中の予防】    
   抗凝固薬が適応となります。
   CHA2DS2-VASc scoreが2点以上で適応です。 (年間2.2%以上のリスク)
   女性の場合は(それ以外のリスクが)1点以上で考慮となります。 (年間1.3%以上のリスク)
   ワーファリンは僧房弁狭窄症や機械弁の患者さんに適応ですが、それ以外はDOACが優位です。
   除細動(cardioversion;電気的除細動と薬剤的除細動があります。)
   低リスクの人でも除細動後に心房内に血栓が生じて、塞栓症の危険があります。
   それは心房の器質的回復が除細動後から遅れるからです。
   そのため、心房細動の発症が48時間以内で血栓症のリスクが低い場合は、抗凝固薬を事前投与
   なくとも除細動が可能ですが(リスクは0.7〜1.1%)発症後48時間以上経過している場合は、
   除細動前の3週間と後の4週間に抗凝固薬投与が必要となります。
   もしも急を要する除細動の場合は、食道エコーにて心房内血栓がないことを確認し、抗凝固薬併用の
   もとに実施することも可能です。
   血栓症のリスクが高い人では(CHA2DS2-VASc score)除細動後に抗凝固薬を続けることが一般
   的です。

   【アブレーション】
   持続性心房細動の人は、それに慣れていて生活の活動性低下を実感しない人もいます。
   しかし、早期での介入(アブレーション)が生命予後に大事です。 (22%の減)
   アブレーション後、最初の3か月間では50%の人に心房細動、頻脈、心房粗動が生じます。
   薬物治療や除細動が必要な時もありますが、一般的には自然に回復します。
   アブレーションの耐久性(有効期間)や新たな病変の発生により、長期観察での心房細動の再発は
   15〜50%と言われています。
   アブレーション後に心房細動が再発した場合は、QOLに悪影響が無ければ、繰り返しのアブレー
   ションは必ずしも必要でないとしています。
   その場合にダイエット、禁煙、節酒、血圧、脂質異常、糖尿病、睡眠時無呼吸などの厳格な管理が
   必要となります。


4) 今後の課題
   正常のリズム(洞調律)を維持することがその後の生命予後に好転するかは十分なエビデンスはあり
   ませんが、最近の研究では早期での介入は明らかに生命予後に良い結果です。
   心房細動の再発に気付かない場合もあり、アブレーション後の長期に亘る抗凝固薬服用の必要性も
   今後の研究課題としています。







私見)
 医学の進歩は著しいものです。
 特に発作性心房細動に対する捉え方、治療の戦略はその感があります。
 心房細動は進行性病変と捉える必要性があり、早期診断早期治療の原則が当てはまります。
 終活の医師にとっては、つらい日々が続きます。









posted by 斎賀一 at 20:19| Comment(0) | 循環器

2021年02月05日

⼼房細動に対するクライオアブレーションと薬物療法との⽐較 その2

⼼房細動に対するクライオアブレーションと薬物療法との⽐較 その2
 
Cryoablation or Drug Therapy for
Initial Treatment of Atrial Fibrillation
n engl j med 384;4 nejm.org January 28, 2021


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 多くのガイドラインでは、心房細動のリズムコントロールにおける初期治療は、症状がある場合カテーテルアブレーションよりも抗不整脈薬療法を先ずは優先するようになっていますが、これらの薬物の効果は
限定的で、しかも副作用も問題となっています。
 最近では抗不整脈薬療法が無効の時には、洞調律の維持とQOLの改善のためにカテーテルアブレーションを推奨する方向です。
しかし、従来の高周波を熱源とするカテーテルアブレーションでは再発率が高く、合併症も報告されており
抗不整脈薬療法との比較において、その有効性に関しての結論が出ていません。

 今回、頻脈性心房細動の予防に対してクライオバルーンを⽤いたカテーテルアブレーションと、抗不整脈薬療法の比較を調べた論文が雑誌NEJMに掲載されています。
(先日のブログで紹介しましたその1とほぼ同じ結果です。今回の論文はモニタリングを全例に、植込み型⼼臓モニタリングデバイスを使用しています。このデバイスの内容に関しては、下記のyoutubeにアクセスしてください。)


1) 未治療の有症候性発作性⼼房細動患者 303 例を、初回リズムコントロールとしてクライオバルーン
   を⽤いたカテーテルアブレーション(冷凍焼灼術)を施⾏する群と、抗不整脈薬療法群に無作為に
   振り分けています。

2) 追跡期間は 12 ヵ⽉です。主要エンドポイントは、カテーテルアブレーション施⾏または抗不整脈薬
   投与開始から 91〜365 ⽇後に確認された⼼房性頻脈性不整脈(⼼房細動、⼼房粗動、⼼房頻拍)
   の初回再発です。
   副次的エンドポイントは、有症候性不整脈がないこと、⼼房細動の負荷、QOL などとしています。

3) 1年の時点で⼼房性頻脈性不整脈の再発は、アブレーション施⾏に割り付けられた 154 例中
   66例(42.9%)と抗不整脈薬投与に割り付けられた 149 例中 101 例(67.8%)で生じています。
   (危険率 0.48)
   有症候性⼼房性頻脈性不整脈は(症状を有する場合)、アブレーションを受けた患者の 11.0%と
   抗不整脈薬投与を受けた患者の 26.2%で再発しました。 (危険率 0.39)
   重篤な有害事象はアブレーション群の 5 例(3.2%)と、抗不整脈薬群の 6 例(4.0%)に発現
   しています。

4) 有症候性発作性⼼房細動に対する初回治療として、クライオバルーンを⽤いたカテーテルアブレー
   ションを受けた患者は、抗不整脈薬療法を受けた患者と比較して、持続⼼調律モニタリングにより
   評価した⼼房細動の再発率が有意に低かった。

5) 考察
   心房細動は進行性の病態です。
   肺静脈周辺の異所性の病変がいくつも増加することにより、心房細動を誘発し悪化してきます。
   早期の心房細動の介入が心血管疾患の予後を良くし、ひいては脳卒中の予防にも繋がります。




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         (一部、日本版参照)






私見)
 発作性心房細動を診断するには困難な場合があります。
 本院ではイベント心電図を活用していますが、植込み型⼼臓モニタリングデバイスも進歩しており、
 その活用も必要なようです。




https://www.youtube.com/watch?v=OWZeml5R-ew









posted by 斎賀一 at 20:10| Comment(1) | 循環器