早期アルツハイマー病の治療薬レカネマブ

早期アルツハイマー病の治療薬レカネマブ

　

Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease
[N Engl J Med 2023;388:9-21.]

　アミロイドβの沈着を抑制することが、アルツハイマー型認知症の治療目標です。
アミロイドβには水溶性と非水溶性がありますが、非水溶性のアミロイドβに結合するのが
アデュカヌマブで、水溶性のアミロイドβに結合するのが今回のレカネマブです。
何れもエーザイとバイオジェンが共同開発したモノクローナル抗体です。
アデュカヌマブはアミロイドβを減少させますが、認知機能の低下を遅らせる効果はわずかと
されています。
しかし、2022年9月28日にレカネマブが主要評価項目、ならびに全ての重要な副次評価項目を
統計学的に高度で有意な結果をもって達成したと発表され、2023年1月6日にアメリカのFDAが
迅速承認しました。
報告文献がNEJMに掲載されています。


前知識として、下記の指標を判定の評価にしています。

・臨床認知症評価尺度（CDR-SB）スコア（0〜18で、数値が高いほど障害が大きいことを示す）
・PET上のアミロイド蓄積の変化量
・アルツハイマー病評価尺度の14項目の認知機能下位尺度（ADAS-cog14）スコア（0〜90で、
　数値が高いほど障害が大きいことを示す）
・アルツハイマー病複合スコア（ADCOMS；0〜1.97で、数値が高いほど障害が大きいことを
　示す）
・アルツハイマー病共同研究の軽度認知障害における日常生活動作評価尺度（ADCS-MCI-ADL）
　スコア（0〜53 で、数値が低いほど障害が大きいことを示す）
・ARIA(amyloid-related imaging abnormalities); アミロイド関連画像異常
　抗アミロイド薬（レカネマブ、アデュカヌマブなどの人モノクローナル抗体）の使用により、
　アルツハイマー病患者の神経画像で見られる最も一般的な異常で、アルツハイマー病患者で
　自然発生的に生じることはめったにない。


ARIA-EとARIA-Hの2種類がある
ARIAは実際には有害性を意味するのではなく、アミロイドクリアランスの有効性のマーカーで
ある可能性も否定できないとされています。
ARIA-E（edema）浮腫は可溶化したアミロイドβが、血管周囲リンパ排液路に流れ込むも
十分ドレナージされずに溢れて浮腫性変化が生じたもの。
ARIA-HのHはヘモジデリン沈着を意味しており、血管壁のアミロイドβが中途半端に引き抜かれ
たことにより、血管壁が脆弱化し出血性変化が生じたもの。


アポ蛋白-Eとアルツハイマー病との関係
　アポ蛋白-Eにはアポ蛋白-E2、アポ蛋白-E3、アポ蛋白-E4があり、
　アポ蛋白-E3は正常型、アポ蛋白-E4がアルツハイマー病を悪化させる
　アポ蛋白-E2がアルツハイマー病の低下につながるとされています。


本論文として
レカネマブ経過観察12か月の研究発表がありましたが、効果がないとの結論でした。
今回は18か月での経過です。レカネマブを静注後にMRI検査ではARIAが9.9％出現しています
が、症状のある人は3％以下でした。


１）　早期アルツハイマー病（アルツハイマー病による軽度認知障害または軽度認知症）を
　　　有し、PETまたは脳脊髄液検査でアミロイドの沈着を認める50〜90歳の人を対象と
　　　して、18ヵ月間の3相試験を行った。
　　　参加者をレカネマブ（10mg/kg 体重を2週間隔）を静脈内投与する群と、プラセボを投与
　　　する群に 1：1 の割合で無作為に割り付けた。

２）　1,795例が組み入れられ、898例がレカネマブ、897例がプラセボの投与を受けた。
　　　ベースライン時のCDR-SBスコアの平均は、両群とも約3.2であった。
　　　ベースラインから18ヵ月までの変化量の補正後の平均値は、レカネマブ群で1.21、
　　　プラセボ群で1.66であった。

３）　死亡率はレカネマブ群で0.7％、コントロール群では0.8％でした。　
　　　重篤な副反応はレカネマブ群で14％で、コントロール群は11.3％です。
　　　症状を伴うARIA-Eはレカネマブ群1.2％で、コントロール群は0％です。
　　　ARIA-Eは91％が軽症で、その殆どが（74％）3か月以内に認められ、4か月以内に消退
　　　しています。（81％）
　　　ARIA-Hはレカネマブ群で0.7％、コントロール群は0.2％でした。
　　　めまいの症状が多い結果です。脳出血はレカネマブ群で0.6％、
　　　コントロール群は0.1％（1/897）です。アポ蛋白-E4の人にその傾向がありました。

４）　結論
　　　レカネマブの投与は、18ヵ月の時点で早期アルツハイマー病におけるアミロイド関連
　　　マーカーを減少させ、認知・身体機能尺度の低下がプラセボよりも小さかったが、有害
　　　事象とも関連した早期アルツハイマー病に対するレカネマブの有効性と、安全性を明らか
　　　にするためには、より長期の試験が必要とされる。






　　　　　　　




　　　　　　　




　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　


　　　　　　　（一部、日本版をコピペ）







私見）
　高額の薬剤です。今後は点滴でなく筋注も試験されているようです。
　副反応と効果に関しても、今後の報告が待たれます。