腫瘍関連遺伝子の変異とピロリ菌感染

腫瘍関連遺伝子の変異とピロリ菌感染

Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes,
and Gastric Cancer
[N Engl J Med 2023;388:1181-90.]

　細胞の核の中のDNAに、遺伝子情報が詰まっています。
DNAは2本鎖で、一方が誤差を生じたら他方が修復する関係です。
細胞分裂する時点で絡まったDNAが全員集合の合図のもとに、整然と23対の塊になるのが
染色体です。
染色体には常染色体（母方と父方の2本の対の染色体；相同遺伝子）と、性染色体
（生殖系列遺伝子）があります。
生殖系列遺伝子にバリアント（変異とはやや異なるようですが）が生じますと、それは遺伝する
ことになり、種にとって有利に働きますが、時に不利益にもなります。
体細胞の相同遺伝子は、細胞分裂する際に相同組み換えを行います。
その際、誤差が生じたとき修復するのが、相同組み換え修復機能です。
相同組み換え修復機能のバリアントが生じますと、癌化に繋がります。
この病的バリアントは、色々な癌疾患に同定されています。
今回、日本発の論文が出ましたのでブログします。


１）　日本の統計機構のBBJとHERPACCより胃がん患者と非胃がん患者を登録し、胃がんに
　　　おける病的バリアントを調べました。
　　　生殖系列遺伝子に合計9個の遺伝子（APC、ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、MLH1、
　　　MSH2、MSH6、PALB2）が胃がんのリスクに関連していました。
　　　特にCDH1は胃がんの遺伝性が強いとされており、事前に胃切除を勧められます。
　　　その他の上記の病的バリアントも、遺伝子の修復にミスマッチを生ずるために癌化リスク
　　　が高くなります。下記にそれぞれの病的バリアントのオッズを示します。




　　　　　　　　






　
２）　本研究でBBJとHERPACCの機構での病的バリアントの保持者は同じでした。
　　　しかも病的バリアント保持者と非保持者でのピロリ菌感染率も85％前後で同じです。
　　　（従って、病的バリアントとピロリ菌との関連性を、両機構とも同等に調べられると
　　　しています。）
　　　胃がんリスクに関して、ピロリ菌感染と相同組換え遺伝子の病的バリアントとの間に
　　　交互作用を認めました。交互作用による相対的過剰リスクは16.01です。
　　　ピロリ菌感染が、病的バリアントの不安定化を誘発したものと考えられます。





　　　　　　　　

　　
上の図から相同組み換え遺伝子の病的バリアント（homologous-recombination）が
ピロリ菌感染と合併すると、それぞれ単独よりも明らかにオッズ比が20.25に跳ね上がって
います。






　　　　　　　　

　
また上の図から、85歳の時点でピロリ菌感染陽性の病的バリアント保持者は、ピロリ菌感染
陽性の病的バリアント非保持者より胃がんの累積リスクが高いことも判明しています。
　　




　　　　　　　　　　




胃がん診断時の病的バリアントの頻度を示しますが、全体としては病的バリアント保持者は
非保持者よりも10年若く診断されています。つまり10年早く胃がんを発症しています。
その中でもAPCは18年、CDH1は20.5年、MLHは11.5年早い診断です。
東アジアでピロリ菌感染が少ない国では、BRCA1とBRCA2の保持者でも胃がんの発生が少ない
事と一致する見解です。
家族歴の知られている癌として、乳がん、大腸がん、胃がんがありますが、何れも病的
バリアントが関与しての傾向です。

３）　考察
　　　ピロリ菌のCagAが胃粘膜の深くに侵入して病的バリアントを刺激し、DNAの修復を傷害
　　　します。除菌は早い方が胃がんの予防に適していますが、いつまで除菌が有効かは今後の
　　　研究が待たれます。







私見）
　遺伝子の知識が必要な論文ですが、結論として胃がん、大腸がん、乳がんは家族歴が
　重要で、遺伝子の継承に関与する生殖系列遺伝子の病的バリアントが関係しています。
　胃がんにおいては病的バリアントのある方は、ピロリ菌の感染によりオッズ比が20倍
　にもなります。
　体質とピロリ菌感染単独だけではそれ程心配はないのですが、家族歴に胃がんのある方は
　ピロリ菌の除菌は重要です。
　私のブログでも紹介しましたが、55歳までは除菌が胃がんの予防に効果的と思われますが、
　今回の論文を踏まえて、今後は65歳までは勧める事とします。
　しかし、従来通り基本は胃カメラの定期検査が胃がんの予防には最適だと思っています。
　その他の癌疾患も、家族歴がある方はがん検診を定期的に行ってください。

心不全（HFpEF）にもエクササイズが必要

心不全（HFpEF）にもエクササイズが必要

　Supervised Exercise Training for Chronic Heart Failure
With Preserved Ejection Fraction

　　　　　

　心不全の患者さんには、運動特に階段の昇降や坂道の歩行には注意を呼び掛けていましが、
下肢の筋力低下は却って心臓の負担を増すため、適時エクササイズを勧めていました。
　今回Circulationより、安定しているHFpEF患者には監視下において運動を進めるべきという
メタ解析の論文が出ています。


１）　HFpEFの患者はその原因から病態にかけて様々で、個々により異なっています。
　　　しかし、運動（エクササイズ）は多方面（pleiotropic effect）で効果が認められて
　　　います。






　　　　　　　　







　　　　　
２）　基本的には運動によりpeak V̇o2を測定する事ですが、全てのスタディでは行って
　　　いません。HFpEFの場合には運動による適応能力の向上、つまり筋力の強化が一番
　　　関与しているものと考えられます。
　　　HFpEFでは多くが高齢者、肥満、フレイルの状態のため、QOLが障害されています。

３）　エクササイズのSETを実施し、ある研究ではQOLの改善が認められていませんし、また
　　　心血管疾患の改善もありませんでした。しかし上の図のように総合的には効果を示して
　　　います。

４）　強めのエクササイズは却って心血管疾患を誘発し、動悸、身体不快感、低血糖も生ずる
　　　危険がありますが、安定しているHFpEF患者では中高年の患者でも安全に行うことが
　　　できます。最近の研究では短期的でなく、12か月の経過で効果を示しています。
　　　最近のガイドラインでは、中程度の強化運動を150分/週（30分を週5回）
　　　及び強化運動を週2回勧めています。




　　
　　　　　　　　

　　　　　　　　









私見）
　心不全の患者さんは臨床的にもかなりの幅があります。
　運動は全ての人に必要ですが、安全と便宜性を考えて本院ではウォーキングを30分間、
　週に5回を勧めます。








HFｐEF　運動.pdf

�U型糖尿病患者におけるQT延長

�U型糖尿病患者におけるQT延長

Prevalence of QT prolongation and its risk factors
in patients with type 2 diabetes

　　糖尿病は心血管疾患の合併が一番の問題です。
　心電図でのQT延長は心疾患の中でも多く見られる所見ですが、Torsade de Pointes
　といった重篤な不整脈に繋がる病態としても重要です。
　QT延長は一般でも認められる心電図所見で、それ程心配ではありませんが、糖尿病患者に
　とっては心血管疾患の予後の予測因子として注目されています。
　高血糖と冠動脈疾患はQT延長の強い予測因子です。
　一方で、低血糖発作は血清K値と関係なくQT延長を引き起こします。


１）　14歳以上の�U型糖尿病患者を14年間追跡調査しています。
　　　心電図検査とその1か月以内の血液検査を実施しました。
　　　登録患者782人の13％、102人がQT延長を伴っていました。





　　　　　　　　





　　　　　　
２）　考察
　　　�U型糖尿病患者でQT延長は、13％認められました。
　　　女性、高齢者、肥満に多く見られます。
　　　・糖尿病合併症の高血圧、脂質異常症にQT延長は高率に見られます。
　　　　高血圧は心肥大、交感神経の亢進とも関与し、QT延長を引き起こすと推測できます。
　　　・本研究ではQT延長が総コレステロールの低値と関係があるような結果ですが、スタチン
　　　　服用の治療が関係しているかもしれません。
　　　・インスリン治療もオッズ比が高い結果ですが、インスリン治療は糖尿病治療の長期化、
　　　　コントロール不良、高齢者との関連かもしれません。
　　　　また、インスリンは交感神経の刺激、血清Kとの関係もあるようですが、インスリンが
　　　　直接に関与はしていないようです。
　　　・ループ利尿薬は直接には関与していませんが、電解質異常が関係しています。
　　　　アルダクトンAはQTを短縮しますが、電解質異常を起こすとQT延長となります。
　　　・抗血小板療法と抗凝固薬も、オッズ比が高いのは心血管疾患の病態が進んでいるための
　　　　処方だからかもしれません。
　　　・本研究では、一時的なQT延長とリスクとの関係については検討していません。





私見）
　心電図上ではQ波が心筋の興奮を示し、T波は興奮の消退を示します。
　従ってQ波とT波の間隔は、興奮の覚め具合を表しています。興奮状態で次の興奮が到達すると
　とんでもない状態となります。（最近は夫婦喧嘩もすぐにさめて、安泰です。）
　QT延長で特に治療はありませんが、糖尿病の心臓へのダメージを表しており、その意味でも
　心電図は恒常的な変化を示す有効なツールとして、今後も大いに参考にして参ります。









糖尿病　QT.pdf

オッズ比解説 (OR).pdf