新型コロナの解剖例 微小血管の新生

新型コロナの解剖例　微小血管の新生

　

intussusceptive angiogenesisの見解
　　Pulmonary Vascular Endothelialitis,Thrombosis,
and Angiogenesis　in Covid-19
　　　　n engl j med 383;2 nejm.org July 9, 2020

　以前のブログでも剖検例を紹介しましたが、新型コロナにおける肺病変の特徴は、
肺胞壁の破壊（DAD）とそれに続くヒアリン膜（hyaline membrane）の形成と器質化にあると記載
しました。肺の細血管の血栓症はそれによる二次的な病変と捉えています。
　今回はアメリカからの新見解の報告です。新型コロナと以前にインフルエンザで亡くなった方のそれぞれ
７例を肺疾患以外で亡くなった方と比較しています。


　簡単にまとめてみました。

１）　新型コロナで死亡した７例、インフルエンザによるARDS(急性呼吸不全)で死亡した７例、
　　　肺移植ドナーの非感染性肺組織を年齢補正して、組織病理、免疫化学染色、電子顕微鏡、
　　　血管鋳型による走査顕微鏡、遺伝子発現解析を行い解析しています。

２）　結論
　　　・インフルエンザ群は間質浮腫があり他の群と比較して重量が多い。
　　　・新型コロナ群とインフルエンザ群では従来の報告のようにDAD関連の病変が認められた。
　　　・新型コロナウイルスが侵入する時に関係するACE-2は、肺胞上皮細胞と血管内皮細胞に
　　　　新型コロナ群とインフルエンザ群に認められたが、コントロール群には稀であった。
　　　・炎症関連遺伝子（血管新生関連遺伝子）を調べると新型コロナ群とインフルエンザ群では
　　　　共通の部分もあるが、新型コロナ群特有の遺伝子も明らかになった。
　　　・肺血管の血栓は新型コロナ群とインフルエンザ群ともに認められたが、肺胞における
　　　　毛細血管の微小血栓数は、新型コロナ群の方がインフルエンザ群の９倍多かった。
　　　・肺の微小血管を精査すると新型コロナ群の特徴は血管新生である。（angiogenesis）
　　　　それには２つの要素があり一つは発芽（sprouting）と嵌入（intussusception）である。
　　　　発芽は内皮細胞が血管のない部分に伸びている所見で、嵌入は拡張した血管腔に隔壁が生じて
　　　　複数の血管に分離する所見です。



　　　　　　　　　　
　　
　（上のイラストはNEJMにはありません。オリジナルから削除され様ですが筆者の思いが伝わると考え
　　掲載します。）


　嵌入性血管新生は新型コロナ群はインフルエンザ群の2.7倍でしかも入院期間が長いほど程度は
増加していた。発芽性血管新生も新型コロナ群の方がインフルエンザ群より多い傾向でした。
・血管内皮細胞内に新型コロナウイルスが存在する事はウイルスの直接的な障害を推測されます。

　これらのことから以下が新型コロナの特徴となります。

　�@細胞内のコロナウイルスが直接作用した内皮細胞障害と内皮細胞間の断絶
　�A肺胞の毛細血管の微小血栓
　�B嵌入性血管新生
　


私見）
　詳細には下記のPDFの図で説明します。
　私のインプレッションを述べますと、ACE-2はウイルスの侵入の場合にも関与しますが、肺においては
　炎症を抑えるために戦っている援軍と思われます。ただし過剰に反応しているかもしれません。
　また、新型コロナはインフルエンザの場合のARDSと異なり新型コロナウイルスが直接的に血管内
　皮細胞に潜り込んで、特異的な血管新生を起こす不気味な存在です。
　その反応は、遺伝子学的に血管新生関連に関係しています。
　この遺伝子発現は従来からあるものなのか（ファクターX）または疾患により発現したものかは
　門外漢にはわかりません。
　ともかく、本論文のために費やされた決死の努力には町医者の身でも感動します。




新型コロナの血管新生1.pdf

原発性胆汁性胆管炎（PBC）

原発性胆汁性胆管炎（PBC）

　　　
　　　　　　

　外来患者さんで、胆道系酵素のみが上昇してエコー検査では閉塞性疾患が認められない時、更に
肝炎ウイルスが陰性ならば、PBCを疑います。
本疾患の原因は、リンパ球のT細胞が肝内細胆管を攻撃する自己免疫疾患です。
倦怠感、皮膚掻痒症、ドライマウス、甲状腺疾患が初発症状で来院する事もあります。

　Uptodateによりますと、1/2が倦怠感で、1/3が皮膚掻痒症です。
この倦怠感は、筋肉内のミトコンダリアの機能低下が主とされています。
皮膚掻痒症は夜間に増悪し、乾燥性皮膚とも関係しています。
原因は不明ですが、8~15%に右季肋部痛を認めています。70%に肝脾腫を伴います。
抗ミトコンドリア抗体が有力な診断ツールですが、早期の診断では13%との報告もあり、確定診断に
対しての時期には問題が残ります。
また抗核抗体も70%が陽性です。
95%が女性で、小児や30歳以下では稀としています。


以下は「今日の臨床サポート」を纏め、下記にPDFでも掲載させて頂きます。

・PBCは中高年女性に好発し、胆道系酵素上昇と血清IgM高値ならびに抗ミトコンドリア抗体（AMA）陽性
　を特徴とする。織学的には、慢性非化膿性破壊性胆管炎（chronic non-suppurative destructive
　 cholangitis、CNSDC）を特徴とし、小葉間胆管が破壊されることにより慢性進行性に胆汁うっ滞を
　呈する疾患である。

・胆道系酵素（ALP、γ-GTP）の上昇を認め、抗ミトコンドリア抗体（AMA）が約90％の症例で陽性である。
　IgMの上昇を認めることが多い。

・肝組織では、肝内小型胆管（小葉間胆管ないし隔壁胆管）に慢性非化膿性破壊性胆管炎（chronic
　non-suppurative destructive cholangitis、CNSDC）を認める。
　中高年女性に好発し皮膚瘙痒感で初発することが多い。

・皮膚瘙痒感、黄疸、食道胃静脈瘤、腹水、肝性脳症など肝障害に基づく自他覚症状を有する症候性
　原発性胆汁性胆管炎（symptomatic PBC、sPBC）と、無症状の無症候性（asymptomatic）PBC
　（aPBC）に分類される。

・PBC の進展は緩徐進行型、門脈圧亢進症先行型、黄疸肝不全型、の3型に大きく分類される。

・ウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid、UDCA） が第1選択薬である。
　進行した症例では肝移植が唯一の救命手段となる。

・欧州肝臓学会（EASL）、米国肝臓学会（AASLD）にて「primary biliary　cirrhosis」から
　「primary biliary cholangitis」へ変更されることが認められた。
　わが国においても「原発性胆汁性肝硬変」の病名が「原発性胆汁性胆管炎」に変更された。

・シェーグレン症候群、関節リウマチ、慢性甲状腺炎などの自己免疫性疾患に肝障害を認めた場合にも
　原因疾患として想起する。診断の際は、50〜60％は無症状であるとの報告がある。

・血液所見で慢性の胆汁うっ滞所見（ALP、γ-GTP の上昇）と AMA陽性（間接蛍光抗体法またはELISA
　法による）（感度 95％、特異度98％）、CT検査等で他疾患が除外され、更に肝組織学的検査で特徴的
　所見（CNSDC、肉芽腫、胆管消失）が確認されればPBCの診断となる。

・現実的には、ALPが正常値上限の1.5倍を認め、AMA抗体が1：40倍以上を認めた場合は、ほとんどの
　場合でPBCの診断となる。

・わが国におけるPBCの全国調査によると、無症候性PBCの10年生存率は98.6％、20年生存率は
　95.9％と良好であるが、症候性に進行したPBCでは不良である。

・血清総ビリルビン値は、予後因子として最も重要な因子である。

・自己免疫性肝炎の病態を合併したPBCにおいては、ステロイド薬が有効である。






私見）
　病理の文献と私のブログも掲載いたします。



　
　◆参考文献

　　・病理診断アトラス　　ベクトル・コア
　　・消化器病理の見かたのコツ　　羊土社
　　・一発診断　　文光堂
　　・UPTODATE
　　・今日の臨床サポート






11 PBC　まとめ.pdf

12 PBC 病理.pdf

13 原発性シェーグレン症候群_ _Font Size=_6_斎賀医院壁新聞_Font_ (3).pdf

13 原発性シェーグレン症候群_ _Font Size=_6_斎賀医院壁新聞_Font_ (4).pdf

13 原発性シェーグレン症候群_ _Font Size=_6_斎賀医院壁新聞_Font_ (5).pdf

14 PBCの検査 (2).pdf

14 PBCの検査 (3).pdf

自己免疫性肝炎

　

自己免疫性肝炎

　　　　　　

　Uptodateによりますと
症状は多岐に亘り、無症状から劇症まである。
臨床症状が軽度から肝硬変や、稀ながら肝癌の症例もある。
合併症として、関節痛は非特異的ながらある。
その他として溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、潰瘍性大腸炎、甲状腺炎がある。


NEJMによりますと
増悪因子としてはウイルス　（麻疹、サイトメガロ、EB、肝炎ウイルス）
薬物　（インターフェロン、ミノマイシン、リピトール、ボルタレン、大柴胡湯）
自己抗体が10%に陰性である。
オーバーラップとしてPBCとPBSがあるが、PBSに移行したりPBSからAIHに移行する場合もある。


以下に「今日の臨床サポート」を再び拝借して、PDFも掲載しました。

・自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis、AIH）とは、発症・進展に自己免疫機序が関与している
　と考えられる慢性肝疾患で、抗核抗体、抗平滑筋抗体などの自己抗体が陽性で、IgG高値が特徴
　である。

・陽性となる自己抗体により、I〜�W型に分類され病態も異なる。
　LE細胞現象陽性例は、かつてルポイド肝炎と呼ばれていた。

・稀な疾患で、中年以降の女性に多く発症する。わが国の総患者数は約20,000人と推定されている。

・急性発症例（約10％）と慢性肝障害での発症（約90％）がある。
　急性発症例では全身倦怠感、黄疸を呈することが多い。
　慢性肝障害での発症例では、自覚症状を欠く症例が稀でない。

・多くの症例では副腎皮質ステロイドが著効するが、治療開始が遅れた場合など無効となる。

・特異性の高い血液診断マーカーはなく、肝炎ウイルス感染、薬物性肝障害などを否定する除外診断
　となり、スコアリングシステムを利用して総合的に診断される。

・原則的に副腎皮質ステロイド剤（ステロイド）による治療を行う。
　（例：プレドニゾロン 20〜40mg/日　あるいは0.6mg/kg/日　にて開始）
　ステロイド加療後、通常1〜3週間でトランスアミナーゼ値は著明に改善する。トランスアミナーゼ値の
　推移をみながら5mg/週で減量し、維持量の1つの目安である10mg/日まで数カ月かけて徐々に減量
　する。

・トランスアミナーゼがわずかに上昇しているのみできわめて軽症な例や、副作用などの理由でステロイド
　投与が不能な例では、ウルソデオキシコール酸 （UDCA；ウルソ）、強力ネオミノファーゲンシーなどが
　投与される。

・ステロイドを中止できる例は少ない。また中止後の再燃も稀でなく、経過観察は生涯を通じて必要で
　ある。


　最近の雑誌小児科によりますと、自己免疫性肝炎（AIH）と原発性硬化性胆管炎（PSC）に注意が必要　
としています。
話が脇道に逸れますが、小児でもウイルス性疾患で肝障害が起きます。しかしこの場合は一時的で、
肝障害が持続する場合は、AIHとPSCを念頭に置かなくてはいけないと指摘しています。





　　　　　　　　　　






私見）
　病理像を下記にPDFで掲載しました。




　◆参考文献
　　・NEJM January 5 2006
　 ・雑誌　小児科　V61 .N4. 2020
　 その他　同






21 AIH まとめ.pdf

22 AHI 関する病理.pdf