2019年04月23日

カナグル(糖尿病治療薬)に腎保護作用がある?

カナグル(糖尿病治療薬)に腎保護作用がある?
 
Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2
Diabetes and Nephropathy  CREDENCE
                   論説は、Clinical Credence − SGLT2 Inhibitors,
                        Diabetes,and Chronic Kidney Disease
  

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 糖尿病治療薬のSGLT-2阻害薬は、糖尿病ばかりでなく心血管疾患の予防効果も認められていますが、更に腎機能保護の可能性が広がる勢いです。この事は私の以前のブログでも紹介しましたが、今回雑誌NELMにカナグルのstudyが出ました。かなり注目されており、色々なサイトでも紹介されています。
本論文の採用基準と除外基準が煩雑なため、suppleより纏めて下記のPDFに掲載します。


本論文を纏めてみますと

1) U型糖尿病はこの10年間で増加傾向ですが、それに伴って糖尿病性腎症による末期腎不全も増加
   しています。今のところU型糖尿病の腎機能低下を予防するのは、高血圧のACE-iとARBだけです。
   今回の研究は、糖尿病治療薬のSGLT-2阻害薬も腎蔵病の転帰を改善するとの想定で行われて
   います。
   本研究はCREDENCEと命名され、メーカーの協力の下でSGLT-2阻害薬としてカナグル(100mg)
   が採用されプラセーボ群と比較しています。
   対象はU型糖尿病で、蛋白尿陽性の慢性腎疾患を伴っている人です。

2) 採用基準(Inclusion Criteria)は
    ・30歳以上
    ・U型糖尿病で蛋白尿陽性の慢性腎疾患を伴う
    ・ヘモグロビンA1cは6.5~12.0%
    ・腎機能はeGFRが30~90
    ・蛋白尿はクレアチニン比で、つまり換算して0.3〜5.0gr/日
    ・降圧薬としてACE-iかARBを服用
   除外基準は煩雑なので、下記のPDFをご参照ください。
   4,401名が登録、平均年齢は63歳、33.9%が女性、平均のヘモグロビンA1cは8.3%、
   平均のeGFRは56.2、平均の尿蛋白はクレアチニン比で927(一日蛋白尿は推定で0.9gr)

3) 主要転帰は
   末期腎不全(透析、腎移植、eGFRが15以下)
   血液クレアチニン値が倍に増加
   腎疾患や心血管疾患に関連の死亡
  
4) 中間報告の結果、中途で試験は中止となっています。(予定されていた有効性に到達したため、
   1年早く中止となっています。それだけカナグルには効果があったと言う事でしょうか。)
   4,401人が登録しています。 経過は平均で2.62年です。
   主要転帰の相対的危険率は、カナグル群で30%の減少
   カナグル群とプラセーボ群で比較しますと、事象率(event rate)は43.2/1000人/年と
   61.2/1000人/年でした。
  末期腎不全は5.3%対7.5%、クレアチニン値の倍量は5.3%対8.5%
  心血管疾患の死亡は5.0%対6.4%でした。  腎関連死はカナグル群が34%減で危険率は0.66 
  心血管疾患、心筋梗塞、脳卒中はカナグル群の危険率は0.80、心不全の入院率は0.61でした。
  カナグル群ではA1cが0.3%減、血圧は3mmHg低下です。
  下肢切断の危険率は同じでした。

5) 本試験は腎不全のリスクが高いpopulation(分布)を選び、転帰もmajorな末期腎不全を想定して
   います。それにも拘らず、カナグル群は腎機能低下や心血管疾患の予防効果が認められました。
   機序としては腎の糸球体圧の低下などが推測されました。
   心血管疾患、心筋梗塞、脳卒中の低下は以前のCANVAS研究と同じ結果でした。
   また懸念されていた下肢切断(amputation)も、カナグル群とプラセーボ群で差はありません
   でした。

6) 同じ号(issue)に論説が載っています。
   本試験は全体的に良くできた研究と評価しています。
   また、決して過大に結論付けてもいないとしています。
   統計的に解析すると、カナグルを服用する事により2.5年間で末期腎疾患の複合的な主要転帰を
   22人中1人助けられるし、心血管疾患も25人中1人予防出来たとしています。
   (5年間で10人中1人は予防できる。重なっているかもしれませんが、心腎を含めれば5年間で
    5人中1人が助かるかもしれません。)
   Journal Watchの論評ではそれに見合う薬価か、との疑問も投げかけています。
 



私見)
 論説によるSGLT-2阻害薬の腎保護に対する機序を下記に掲載しますが、結論的には腎の糸球体圧の
 低下が主体の様です。ならばSGLT-2阻害薬全般に言える事かもしれません。
 誤訳するといけないので、論説の文を下記に掲載します。



 The underlying mechanisms of canagliflozin activity are probably
both renal and systemic. SGLT2 inhibition increases glucose and
sodium delivery to the distal renal tubule, which is sensed
by the juxtaglomerular apparatus as increased glomerular perfusion.
This leads to increased vasoconstriction of the afferent arteriole,
which decreases glomerular perfusion and intraglomerular pressure. Although these effects decrease the estimated GFR in the short term,
as was seen during the first weeks of the CREDENCE trial, over time
that effect stabilizes.




1 カナグル本論文.pdf

2 カナグル supple2.pdf

3 SGLT2阻害薬一覧.pdf








posted by 斎賀一 at 22:13| Comment(1) | 糖尿病